Quebrando as regras – descobrindo uma importante via molecular para controlar o envelhecimento

Uma nova investigação conclui que as perturbações na comunicação do ARN, tanto dentro como fora do organismo, podem encurtar a vida útil de Caenorhabditis elegans, fornecendo novos conhecimentos sobre o processo de envelhecimento e a regulação genética.

A pesquisa sobre a espécie de lombriga C. elegans mostrou que distúrbios na transferência de RNA entre células em diferentes tecidos podem levar à redução da expectativa de vida.

Células em diferentes tecidos interagem compartilhando ARN Moléculas. Um estudo realizado por cientistas da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), no Brasil, usando lombrigas Classificar Caenorhabditis elegans descobriu que distúrbios neste método de comunicação podem levar à redução da vida útil do organismo. O estudo foi publicado recentemente na revista O gene. Os resultados contribuem para uma melhor compreensão do processo de envelhecimento e doenças associadas.

“Pesquisas anteriores mostraram que alguns tipos de RNA podem ser transferidos de célula para célula, por meio da comunicação entre tecidos, do tipo que ocorre com proteínas e metabólitos, por exemplo. Esse é um mecanismo de sinalização entre órgãos ou células vizinhas. Faz parte [of the physiopathology] disse Marcelo Mori, autor correspondente do artigo e professor do Instituto de Biologia (IB-UNICAMP). “O que não estava claro e agora conseguimos comprovar é que mudanças no padrão dessa ‘conversa’ entre moléculas de RNA podem influenciar o envelhecimento.”

O estudo foi realizado no Centro de Pesquisa em Obesidade e Comorbidades (OCRC) da Unicamp, um dos Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (Cepid) financiados pela FAPESP. Também foi financiado por um projeto no qual Mori é o investigador principal.

“Esse mecanismo de comunicação deve estar bem ajustado para dar ao organismo uma vida útil adequada. No estudo, descobrimos que se algum tecido aumenta sua capacidade de absorver certos tipos de RNA do meio extracelular, acaba “afetando a vida útil do organismo.”

Ele acrescentou que os pesquisadores provaram que a diminuição da expectativa de vida se deve não apenas à interrupção da comunicação baseada em RNA entre os tecidos do mesmo organismo, mas também a uma maior capacidade de absorver RNA do ambiente – bactérias encontradas em microorganismos., Exemplo. Como explicam no artigo, “Nossos dados apoiam a ideia de que a sinalização sistêmica do RNA deve ser rigorosamente regulada, e o desequilíbrio desse processo leva a uma redução na expectativa de vida. Chamamos esse fenômeno de desregulação sistêmica do RNA intracelular/extracelular”. ).”

quebrando as regras

Murray explicou que a decisão de investigar o mecanismo de transferência de RNA entre células foi inspirada na descoberta da interferência de RNA, pela qual os cientistas americanos Andrew Fire e Craig Mello ganharam o Prêmio Nobel de Fisiologia e Medicina de 2006. Eles injetaram o ácido de fita dupla ARN C. elegans Para “silenciar” genes com grande precisão. “Eles descobriram que o mecanismo de silenciamento afetava genes de outros tecidos, bem como dos tecidos em questão, e que era transmitido às gerações subsequentes”, disse ele.

A descoberta da interferência de RNA esclareceu os mecanismos por trás da transferência de RNA entre as células de um organismo e entre o organismo e o meio ambiente. Também atribuiu uma doutrina central à biologia molecular. Até então, pensava-se que a informação contida no código genético fluía apenas de… ADN Para o RNA, e daí para as proteínas, mas o trabalho de Fire e Craig revelou que o RNA de fita dupla poderia bloquear esse fluxo. O RNA mensageiro é destruído pela interferência do RNA, que silencia genes específicos sem alterar a sequência do DNA, mostrando que o RNA também pode desempenhar uma função reguladora no genoma. Embora o genoma humano contenha cerca de 30.000 genes, apenas alguns são usados ​​em cada célula para sintetizar proteínas. Uma grande proporção deles desempenha um papel regulador, afetando a expressão de outros genes.

Equilíbrio é tudo

“Queríamos entender como esse processo pode interferir em funções fisiológicas importantes associadas ao envelhecimento. C. elegansA transferência de RNA entre células envolve o que é conhecido como genes defeituosos por interferência de RNA (SID). [responsible for different stages in RNA absorption and export]. Observamos que o padrão de expressão gênica associada a essa via em tecidos específicos mudou durante o envelhecimento. RNA mensageiro que codifica a proteína SID-1 [fundamental to cellular uptake of RNA]“Por exemplo, aumentou em alguns tecidos e diminuiu em outros”, disse Morey.

Para saber mais sobre o papel do RNA na sinalização tecidual, os pesquisadores realizaram experimentos nos quais manipularam a expressão da proteína SID-1 em linhas específicas de tecidos. C. elegansComo células nervosas, intestinos e músculos, para alterar sua função.

“Descobrimos que mutantes sem função SID-1 são tão saudáveis ​​quanto vermes de tipo selvagem, enquanto a superexpressão de SID-1 no intestino, músculo ou neurônios reduz a vida útil dos respectivos vermes. Também descobrimos que a redução da vida útil está associada com superexpressão de SID-1 no intestino, músculo ou células nervosas.Na expressão de outras proteínas na via de transporte de RNA, como SID-2 e SID-5.

A desregulação pode estar subjacente à distribuição de RNA aos tecidos. “Para desregular a distribuição de RNA em vermes, aumentamos a expressão de SID-1 em tecidos específicos [gut, muscles, and neurons] Verificou-se que direcioná-lo para um órgão específico levava à diminuição da expectativa de vida.

“Também mostramos que esse defeito no RNA de transferência levou a uma perda de função na via que produz microRNAs.” [small pieces of non-coding RNA with a regulatory function]. É como se o maior número de RNAs transferidos para esses tecidos criasse uma espécie de competição em que a produção de microRNAs fosse a perdedora. Pesquisas anteriores já haviam mostrado que a perda de função na produção de microRNA levava à diminuição da expectativa de vida.

O grupo da UNICAMP também investigou a transferência de RNA exógeno (entre o ambiente externo e o organismo). Como em experimentos anteriores, a diminuição da expectativa de vida está associada à superexpressão do SID-2, que medeia a captação de RNA do intestino, e à superprodução de RNA pelas bactérias das quais os vermes se alimentam e que acabam nos microrganismos intestinais.

“Acreditamos que os vermes podem usar RNA exógeno para monitorar microorganismos no ambiente, mas podem ocorrer efeitos negativos quando seus tecidos absorvem quantidades excessivas”, disse Morey. “Quando forçamos as bactérias no laboratório a expressar mais dsRNA, a vida útil dos vermes diminuiu. O excesso de transferência de RNA interfere na homeostase e na produção endógena de RNA, o que acelera o processo de envelhecimento.”

Referência: “Superexpressão específica de tecido de componentes de interferência de RNA sistêmicos limita a vida útil em C. elegans” por Henrique Camara, Mehmet Dinçer Inan, Karls A. Vergani-Junior, Silas Pinto, Thiago L. Knittel, Willian G. Salgueiro, Guilherme Tonon- da Silva, Juliana Ramírez, Diogo de Moraes, Dessie L. Braga, Evandro A. D’Souza e Marcelo A. Mori, 18 de novembro de 2023, O gene.
doi: 10.1016/j.gene.2023.148014

O estudo foi financiado pela Fundação de Amparo à Pesquisa de São Paulo.