Nova descoberta genética fornece pistas para personalizar o tratamento da depressão

resumo: O gene NPAS4 pode desempenhar um papel importante na ligação do estresse de longo prazo com a depressão e comportamentos depressivos. As descobertas podem levar a novas terapias direcionadas para a depressão por estresse crônico.

fonte: Universidade de Medicina da Carolina do Sul

Uma equipe de cientistas da Medical University of South Carolina (MUSC) identificou um gene regulador do estresse que desempenha um papel na associação entre o estresse de longo prazo e um tipo comum de comportamento depressivo em camundongos.

Especificamente, esse gene era necessário para que o estresse de longo prazo produzisse uma perda de interesse em atividades que antes eram gratificantes ou prazerosas – geralmente chamadas de anedonia.

No entanto, o gene não desempenhou um papel em outros sintomas comuns de depressão, como evitação social e aumento do comportamento semelhante à ansiedade. A equipe relatou suas descobertas recentemente no eLife.

O estudo foi liderado pelos neurocientistas Makoto Taniguchi, PhD, e Christopher Cowan, PhD, bem como Brandon Hughes, PhD, que na época do estudo era estudante de pós-graduação em neurociência na MUSC e agora é pós-doutorado na Escola Icahn. de Medicina no Monte Sinai.

Descobrir que o caminho genético afeta apenas um tipo de comportamento depressivo, disse Taniguchi, pode ter implicações na forma como lidamos com a depressão.

“Se pudermos encontrar os mecanismos individuais dos diferentes sintomas, podemos direcionar especificamente esses sintomas em futuras estratégias terapêuticas”, disse ele.

Kwan, presidente de neurociência do MUSC, membro do conselho científico da Fundação de Pesquisa do Cérebro e do Comportamento e colaborador próximo de Taniguchi, explicou que nem todo mundo que experimenta estresse de longo prazo desenvolve depressão.

“Muitos indivíduos podem se recuperar do estresse crônico”, disse ele.

No entanto, algumas pessoas que sofrem de estresse frequente desenvolvem sintomas de depressão. Compreender como o estresse e a depressão estão ligados no cérebro pode nos ajudar a desenvolver melhores tratamentos para pessoas com transtornos de saúde mental.

Como o estresse afeta o cérebro

Taniguchi lidera um laboratório no Departamento de Neurociência que estuda a relação entre estresse e depressão no cérebro. Ele disse que o estresse prolongado em camundongos reduz o funcionamento da parte frontal do cérebro.

Pessoas com transtorno depressivo maior geralmente experimentam diminuição da atividade cerebral na mesma parte do cérebro. Os cientistas há muito pensam que uma perda de atividade cerebral na parte frontal do cérebro contribui para os sintomas da depressão.

Taniguchi e Kwan se perguntaram se poderia haver um mediador importante ligando o estresse de longo prazo ao desenvolvimento do comportamento depressivo.

Eles sabiam que o gene NPAS4 está envolvido no funcionamento de uma parte do cérebro chamada córtex pré-frontal. Eles também sabem que ele age como um “regulador mestre”, o que significa que pode alterar a maneira como muitos genes são expressos com base na atividade cerebral.

A exposição de camundongos ao estresse desencadeia a liberação de NPAS4 no córtex pré-frontal. Em contraste, o NPAS4 altera a expressão gênica e reduz o funcionamento dessa importante região cerebral relacionada à recompensa. Essa mudança na expressão gênica também é vista no cérebro de pessoas com transtornos de saúde mental, como a depressão.

A equipe de pesquisa especulou que o NPAS4 pode desempenhar um papel importante na ligação do estresse de longo prazo com comportamentos semelhantes à depressão.

Para testar essa hipótese, a equipe manipulou o NPAS4 em camundongos estressados ​​e observou como eles se comportavam. Surpreendentemente, o NPAS4 não afetou todos os comportamentos depressivos – apenas a perda de interesse em atividades prazerosas. O NPAS4 não estava envolvido em evitação social ou comportamentos do tipo ansiedade.

Um tamanho não serve para todos

As descobertas da equipe indicam que não existe um único mecanismo central pelo qual o estresse causa os diversos sintomas da depressão. Como alternativa, vários caminhos podem vincular o estresse a diferentes tipos de sintomas.

Os manuais de diagnóstico listam uma variedade de diferentes sintomas de depressão, incluindo perda de energia, problemas de sono e dificuldade de concentração. No entanto, a maioria dos pacientes com transtorno depressivo maior apresenta apenas alguns sintomas comuns. Em outras palavras, a depressão não é “tamanho único”.

As descobertas do estudo, que identificam um novo mecanismo cerebral associado a sintomas semelhantes aos da depressão, apóiam a ideia de tratar os distúrbios de saúde mental no nível dos sintomas, e não no nível do diagnóstico. Eles também sugerem que terapias eficazes podem precisar atingir mecanismos cerebrais distintos.

“Estou animado com a ideia de que podemos começar a nos concentrar em sintomas individuais”, disse Kwan.

Kwan explicou que alguns sintomas de depressão também podem ser experimentados por pessoas com outros transtornos psiquiátricos, como transtornos de ansiedade, transtorno por uso de substâncias e esquizofrenia.

O direcionamento de sintomas específicos pode ser uma maneira de fornecer tratamentos mais eficazes e personalizados. Por exemplo, a estimulação magnética transcraniana (TMS) é um tratamento não invasivo para pessoas com depressão e geralmente é usado quando outros tratamentos não são eficazes.

Durante o TMS, uma bobina magnética eletrônica é colocada perto da testa de um indivíduo e os campos magnéticos estimulam as células nervosas do cérebro. Os resultados deste estudo podem ajudar a aprender como direcionar de forma mais eficaz as partes do cérebro mais relevantes para os sintomas de uma pessoa.

“A depressão é uma coisa mista – indivíduos diferentes têm sintomas diferentes”, disse Kwan.

“Entender os mecanismos cerebrais subjacentes a diversos sintomas e reconhecer seu potencial para distingui-los provavelmente abrirá caminho para abordagens de medicina de precisão para tratar sintomas específicos em indivíduos com distúrbios de saúde mental”.

Financiamento: O financiamento piloto do South Carolina Institute for Clinical and Translational Research ajudou a apoiar os estágios iniciais deste trabalho, bem como uma Aliança Nacional para Pesquisa em Esquizofrenia e Depressão (NARSAD) Young Investigator Grant da Brain and Behavior Research Foundation.

Sobre esta notícia genética e depressão

autor: Kimberly McGee
fonte: Universidade de Medicina da Carolina do Sul
comunicação: Kimberly McGee – Universidade de Medicina da Carolina do Sul
foto: A imagem é de domínio público

Pesquisa original: acesso livre.
“O NPAS4 no córtex pré-frontal medial medeia a derrota social induzida por estresse crônico, comportamento semelhante à anedonia e sinapses de excitação reduzidas.Escrito por Makoto Taniguchi et al. eLife

um resumo

O NPAS4 no córtex pré-frontal medial medeia a derrota social induzida por estresse crônico, comportamento semelhante à anedonia e sinapses de excitação reduzidas.

O estresse crônico pode produzir déficits no sistema de recompensa (ou seja, anedonia) e outros sintomas comuns associados a transtornos depressivos, bem como deficiências do circuito neural no córtex pré-frontal medial (mPFC).

No entanto, os mecanismos moleculares pelos quais o estresse crônico aumenta o comportamento depressivo e do tipo déficit hipofrontal permanecem obscuros. Aqui, mostramos que um fator de transcrição que regula a atividade neuronal, NPAS4, no mPFC é regulado pelo estresse de derrota social crônica (CSDS) e é necessário nessa região do cérebro para alterações induzidas por CSDS na preferência por sacarose e motivação de recompensa normal em ratos. Curiosamente, o NPAS4 não é necessário para evitação social induzida por CSDS ou comportamento semelhante à ansiedade.

Também descobrimos que o mPFC NPAS4 é necessário para reduções induzidas por CSDS na densidade da espinha do neurônio piramidal, transmissão sináptica excitatória e função pré-sináptica, revelando uma relação entre a interrupção da transmissão sináptica excitatória e a expressão de comportamento semelhante à anedonia em camundongos.

Finalmente, a análise do tecido mPFC murino revelou que o NPAS4 regula a expressão de vários genes relacionados às sinapses glutamatérgicas e à função ribossômica, a expressão de genes regulados positivamente em animais susceptíveis à SDCS e os genes expressos diferencialmente em cérebros humanos pós-morte de pacientes com distúrbios neuropsiquiátricos comuns . , incluindo depressão.

Juntos, nossas descobertas posicionam o NPAS4 como um mediador chave da hipoestimulação frontal induzida por estresse crônico e do comportamento semelhante à anedonia.